Сотрет капс. 10мг №30

Всасывание

Всасываниеизотретиноина из желудочно-кишечного тракта варьируется и является линейнозависимым от вводимой дозы в пределах терапевтического диапазона. Абсолютнаябиодоступность изотретиноина не определялась, поскольку формы выпуска препаратадля внутривенного применения у человека нет. Однако экстраполирование данных,полученных в эксперименте на собаках, позволяет предполагать довольно низкую ивариабельную системную биодоступность. Прием изотретиноина с пищей увеличиваетбиодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Изотретиноинв сильной степени связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами(99,9%). Объем распределения изотретиноина у человека не определялся, посколькулекарственной формы для внутривенного введения не существует. Данных ораспределении изотретиноина в тканях у человека недостаточно. Концентрацииизотретиноина в эпидермисе в два раза ниже, чем в сыворотке. Концентрацииизотретиноина в плазме примерно в 1,7 раз выше концентраций в крови, вследствиеплохого проникновения изотретиноина в эритроциты.

Метаболизм

Послеприема внутрь в плазме обнаруживаются три основных метаболита: 4‑оксо‑изотретиноин,третиноин (полностью транс‑ретиноевая кислота) и 4‑оксо‑третиноин.Данные метаболиты обладают биологической активностью, подтвержденной внескольких тестах in vitro. Вклиническом исследовании было показано, что 4‑оксо‑изотретиноинобеспечивал значимый вклад в активность изотретиноина (уменьшение образованиякожного сала, несмотря на отсутствие влияния в отношении плазменныхконцентраций изотретиноина и третиноина). Обнаружены и менее значимыеметаболиты, включающие конъюгаты глюкуронидов. Основным метаболитом является 4‑оксо‑изотретиноин,плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2,5 раза вышетаковых исходного соединения.

Посколькуизотретиноин и третиноин (полностью транс‑ретиноевая кислота) обратимопревращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмомизотретиноина. Установлено, что 20–30% дозы изотретиноина метаболизируетсяпутем изомеризации. В фармакокинетике изотретиноина у человека существеннуюроль может играть энтерогепатическая циркуляция. Исследования метаболизма in vitro показали, что в превращенииизотретиноина в 4‑оксо‑изотретиноин и третиноин участвуют несколькоферментов системы цитохрома P₄₅₀ (CYP). По‑видимому, ни однаиз изоформ при этом не играет доминирующей роли. Изотретиноин и его метаболитыне оказывают существенного влияния на активность ферментов системы CYP.

Выведение

Послеприема внутрь радиоактивно меченого изотретиноина в моче и кале обнаруживаетсяпримерно одинаковое количество. Период полувыведения терминальной фазы длянеизмененного препарата у пациентов с акне составляет в среднем 19 часовпосле перорального приема изотретиноина. Период полувыведения терминальной фазыдля 4‑оксо‑изотретиноина больше и равняется всреднем29 часам.

Изотретиноинотносится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрацииретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончанияприема изотретиноина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени

Посколькуизотретиноин противопоказан при нарушении функции печени, данные офармакокинетике препарата у этой группы пациентов ограничены.

Нарушение функции почек

Упациентов с почечной недостаточностью плазменный клиренс изотретиноина или 4‑оксо‑изотретиноинане снижается значительно.

Механизм действия

Изотретиноин— стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина).

Точныймеханизм действия изотретиноина еще подробно не выяснен, однако установлено,что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активностисальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Крометого, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Клиническая эффективность и безопасность

Гиперкератозклеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к слущиваниюкорнеоцитов в проток железы и к закупорке последнего кератином и избыткомсального секрета. За этим следует образование комедона и, в ряде случаев,присоединение воспалительного процесса. Изотретиноин подавляет пролиферацию себоцитови действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток.Кожное сало — основной субстрат для роста Propionibacteriumacnes, поэтому уменьшение образования кожного сала подавляетбактериальную колонизацию протока.

Тяжелыеформы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образованиярубцов).

Акне,не поддающиеся другим видам терапии.

Беременность,период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и впериод грудного вскармливания»).

Женщиныдетородного потенциала, если только состояние женщины не удовлетворяет всемкритериям Программы по предотвращениюбеременности.

Повышеннаячувствительность к изотретиноину или другим компонентам препарата Сотрет ванамнезе.

Аллергияна арахис и сою в анамнезе (препарат содержит соевых бобов масло гидрированное,растительное масло гидрированное, соевых бобов масло рафинированное).

Печеночнаянедостаточность, гипервитаминоз А, выраженная гиперлипидемия,сопутствующая терапия тетрациклинами.

Детскийвозраст до 12 лет.

С осторожностью

Депрессияв анамнезе, сахарный диабет, ожирение, нарушение липидного обмена, алкоголизм.

Беременность

Беременность — абсолютное противопоказание для терапииизотретиноином (см. раздел «Противопоказания»). Женщина детородного потенциаладолжна использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и втечение одного месяца после окончания терапии.

Если беременность возникает, несмотря на предостережения, вовремя лечения препаратом Сотрет или в течение одного месяца после окончаниятерапии, существует очень большая опасность рождения ребенка с очень тяжелыми исерьезными пороками развития.

Врожденныепороки развития, связанные с применением изотретиноина, включают порокиразвития центральной нервной системы (гидроцефалию, микроцефалию, порокиразвития/аномалии мозжечка), лицевую дисморфию, волчью пасть, аномалиинаружного уха (отсутствие наружного уха, сужение или отсутствие наружногослухового прохода), аномалии глаз (микрофтальмия), сердечно-сосудистые аномалии(конотрункальные пороки развития, такие как тетрада Фалло, транспозициямагистральных сосудов, дефекты перегородок), аномалии вилочковой ипаращитовидных желез. Также отмечается увеличение частоты спонтанных абортов.

Привозникновении беременности у пациентки, получающей изотретиноин, терапиюнеобходимо прекратить. Следует обсудить ситуацию с врачом, специализирующимсяили имеющим опыт в тератологии для проведения оценки и получения рекомендаций.

Грудное вскармливание

Посколькуизотретиноин обладает высокой липофильностью, весьма вероятно, что он попадаетв грудное молоко. Из-за возможных побочных действий изотретиноин противопоказанв период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Изотретиноинв терапевтических дозах не нарушает параметры спермограммы, не влияет нагормоны, не нарушает формирование и развитие эмбриона при примененииизотретиноина мужчиной.

Программа по предотвращению беременности

Препарат Сотрет противопоказан женщинам детородноговозраста, если только состояние женщины не удовлетворяет всемнижеперечисленнымкритериям:

-       у нее должнабыть тяжелая форма акне или акне, не поддающиеся другим видам терапии;

-       она должна точнопонимать необходимость тщательного ежемесячного врачебного наблюдения ивыполнять указания врача;

-       онаинформирована врачом об опасности наступления беременности в ходе леченияпрепаратом Сотрет и в течение одного месяца после лечения, и о необходимостисрочной консультации при риске возникновения беременности;

-       она должна бытьпредупреждена о возможной неэффективности средств контрацепции;

-       она должнаподтвердить, что понимает и осознает факторы риска и суть мер предосторожности;

-       она понимаетнеобходимость использования и должна непрерывно использовать эффективные методыконтрацепции в течение одногомесяца до лечения препаратом Сотрет, во времялечения и в течение месяца после окончания лечения; необходимо использовать,как минимум, один высокоэффективный способ контрацепции (т.е. способконтрацепции, который не зависит от пользователя) или 2 различных способаконтрацепции одновременно (которые зависят от пользователя), включая барьерныйметод;

-       у пациенткидолжен быть получен отрицательный тест на беременность, проведенный подруководством (контролем) медицинского специалиста, в пределах 11 дней доначала приема препарата; тест на беременность настоятельно рекомендуетсяпроводить ежемесячно во время лечения и через 5 недель после окончаниятерапии;

-       она должнаначинать лечение препаратом Сотрет только на 2–3 день следующегонормального менструального цикла;

-       при лечении поповоду рецидива заболевания она должна постоянно пользоваться теми жеэффективнымиметодами контрацепции в течение одного месяца до начала леченияпрепаратом Сотрет, во время лечения и в течение месяца после его завершения, атак же проходить тот же достоверный тест на беременность;

-       она полностьюпонимает необходимость мер предосторожности и подтверждает свое понимание ижелание применять надежные методы контрацепции, которые ей объяснил врач;

-       даже при наличииаменореи пациентке следует соблюдать все рекомендации по эффективнойконтрацепции.

Использованиепротивозачаточных средств по вышеприведенным указаниям во время леченияизотретиноином следует рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно неприменяют методов контрацепции из-за бесплодия (за исключением пациенток,перенесших гистерэктомию), аменореи или которые сообщают, что не ведут половуюжизнь.

Врач должен быть уверен, что:

-       пациенткастрадает тяжелой формой акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне сриском образования рубцов); акне, не поддающимся другим видам терапии;

-       полученотрицательный результат достоверного теста на беременность до начала приемапрепарата, во время терапии и через 5 недель после окончания терапии; датыи результаты проведения теста на беременность необходимо документировать;

-       пациенткаиспользует не менее 1, предпочтительно 2 эффективных методаконтрацепции, включая барьерный метод, в течение как минимум одного месяца доначала лечения препаратом Сотрет, во время лечения и в течение месяца после егоокончания;

-       пациенткаспособна понимать и выполнять все вышеперечисленные требования по предохранениюот беременности;

-       пациенткасоответствует всем вышеперечисленным условиям;

-       пациенткаподтвердила понимание вышеперечисленных условий и согласие с ними.

Контрацепция

Пациентыженского пола должны быть обеспечены исчерпывающей информацией попредупреждению беременности и получить рекомендации по контрацепции в случае,если они не используют эффективные методы контрацепции.

Минимальнымтребованием к пациенткам с потенциальным риском наступления беременности,является применение минимум одного метода контрацепции. Лучше, чтобы пациенткаиспользовала два взаимодополняющих метода контрацепции, включая барьерныйметод. Применение контрацепции, даже у пациенток с аменореей, должнопродолжаться минимум в течение 1 месяца после прекращения приемаизотретиноина. Полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мерпо предупреждению беременности необходимо предоставлять как мужчинам, так иженщинам.

Тест на беременность

Всоответствии с существующей практикой, тест на беременность с минимальнойчувствительностью 25 mME/мл следует проводить под руководствоммедицинского специалиста в первые 3 дня менструального цикла:

До начала терапии:

-       Для исключениявозможной беременности до начала применения контрацепции результат и датапервоначального теста на беременность должны быть зарегистрированы врачом. Упациенток с нерегулярными менструациями время проведения теста на беременностьзависит от сексуальной активности, его следует проводить через 3 неделипосле незащищенного полового акта. Врач должен проинформировать пациентку ометодах контрацепции.

-       Тест набеременность проводят в день назначения препарата Сотрет или за 3 дня довизита пациентки к врачу. Специалисту следует регистрировать результатытестирования. Препарат может быть назначен только пациенткам, получающимэффективную контрацепцию не менее 1 месяца до начала терапии препаратомСотрет.

Во время терапии:

Пациенткадолжна посещать врача каждые 28 дней. Необходимость ежемесячноготестирования на беременность определяется в соответствии с локальной практикойи с учетом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструальногоцикла и способа контрацепции. При наличии показаний, тест на беременностьпроводится в день визита или за три дня до визита к врачу, результаты тестадолжны быть зарегистрированы.

Окончание терапии:

Через5 недель после окончания терапии проводится тест для исключениябеременности.

Пациентам мужского пола

Существующиеданные свидетельствуют о том, что экспозиция изотретиноина, поступившего изсемени и семенной жидкости мужчин, принимающих изотретиноин, недостаточна дляпроявления тератогенных эффектов у женщин.

Препаратнельзя передавать другим лицам, особенно женщинам.

В случае наступления беременности

Есливо время лечения препаратом Сотрет или в течение месяца после его окончания,несмотря на меры предосторожности, описанные в Программепо предотвращению беременности, беременность у пациентки все женаступила, существует высокий риск очень тяжелых пороков развития плода (вчастности, со стороны центральной нервной системы, сердца и крупных кровеносныхсосудов). Кроме того, увеличивается риск самопроизвольных выкидышей.

Привозникновении беременности терапию препаратом Сотрет прекращают. Следуетобсудить целесообразность ее сохранения с врачом, специализирующимся натератологии. Документально подтверждены тяжелые врожденные пороки развитияплода у человека, связанные с назначением изотретиноина, в том числегидроцефалия, микроцефалия, пороки развития мозжечка, аномалии наружного уха(микротия, сужение или отсутствие наружного слухового прохода, отсутствиенаружного уха), микрофтальмия, сердечно-сосудистые аномалии (тетрада Фалло,транспозиция магистральных сосудов, дефекты перего

Резюме профиля безопасности

Некоторыепобочные действия, связанные с применением изотретиноина, зависят от дозы. Обычнопобочные действия в целом носят обратимый характер после коррекции дозы илиотмены препарата, но некоторые могут сохраняться и после прекращения лечения.

Наиболеечастыми симптомами, о которых сообщалось в качестве побочных действий приприменении изотретиноина, были: сухость кожи, слизистых оболочек, например, губ(хейлит), носовой полости (кровотечения) и глаз (конъюнктивит).

Нежелательныереакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований (824 пациента) ипострегистрационного применения, представлены ниже согласно классам системорганов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Дляописания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация:очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто(≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко(<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена на основанииимеющихся данных).В рамках каждой категории частоты и класса систем органовнежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень редко— бактериальные инфекции (кожи и слизистых оболочек), вызванные грамположительнымивозбудителями.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто —тромбоцитопения, анемия, тромбоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов;

Часто — нейтропения;

Очень редко— лимфоаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко —анафилактические реакции, гиперчувствительность, кожные аллергические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень редко— сахарный диабет, гиперурикемия.

Нарушения психики

Редко — депрессия,усиление депрессии, склонность к агрессии, тревожность, перепады настроения;

Очень редко— суицид, суицидальные попытки, суицидальное поведение, психотическоерасстройство, аномальное поведение.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головнаяболь;

Очень редко— доброкачественная внутричерепная гипертензия, судороги, сонливость,головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто— блефарит, конъюнктивит, сухость глаз, раздражение глаз;

Очень редко— отек диска зрительного нерва (как признак доброкачественной внутричерепнойгипертензии), катаракта, цветоаномалия (нарушение цветовосприятия),непереносимость контактных линз, помутнение роговицы, нарушение сумеречногозрения, кератит, светобоязнь, нарушение зрения, размытость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Очень редко— нарушение слуха.

Нарушения со стороны сосудов

Очень редко— васкулит (например, гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов груднойметки и средостения

Часто — назофарингит,носовое кровотечение, сухость слизистой оболочки носовой полости;

Очень редко— бронхоспазм (особенно у пациентов с астмой), дисфония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень редко— воспалительное заболевание кишечника, колит, илеит, панкреатит,желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая диарея, тошнота, сухость вгорле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто— повышение активности «печеночных» трансаминаз;

Очень редко— гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто— зуд, эритематозная сыпь, дерматит, хейлит, сухость кожи, локализованнаяэксфолиация, хрупкость кожи (риск повреждения от трения);

Редко — алопеция;

Очень редко— фульминантные формы акне, обострение акне, эритема (на лице), экзантема,нарушения со стороны волос, гирсутизм, дистрофия ногтей, паронихия, реакциисветочувствительности, пиогенная гранулема, гиперпигментация кожи, повышеннаяпотливость;

Неизвестно— мультиформная эритема, синдром Стивенса‑Джонсона, токсическийэпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительнойткани

Очень часто— артралгия, миалгия, боль в спине (особенно у детей и подростков);

Очень редко— артрит, кальциноз (кальцификация сухожилий и связок), преждевременноезакрытие эпифизарных зон роста, экзостоз (гиперостоз), снижение плотностикостей, тендинит;

Неизвестно— рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко— гломерулонефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Неизвестно— сексуальная дисфункция (включая эректильную дисфункцию и снижение либидо),гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень редко— разрастание грануляционной ткани, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто— повышение показателя триглицеридов в крови, снижение показателя липопротеидоввысокой плотности;

Часто — увеличениепоказателя холестерина в крови, увеличение показателя глюкозы в крови,гематурия, протеинурия;

Очень редко— повышение активности креатинфосфокиназы в крови.

Неследует одновременно применять витамин А и изотретиноин в связи с рискомразвития гипервитаминоза А.

Приодновременном применении тетрациклинов и изотретиноина наблюдались случаидоброкачественной внутричерепной гипертензии(«псевдоопухоль головного мозга»).Таким образом, следует избегать применения тетрациклинов одновременно сизотретиноином (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Следуетизбегать одновременного применения с местными кератолитическими илиэксфолиативными препаратами для лечения акне из-за возможного усиления местногораздражения (см. раздел «Особые указания»).

Способ применения

Внутрь,во время еды один или два раза в день.

Терапиюизотретиноином должны назначать или контролировать врачи, имеющие опыт вприменении системных ретиноидов для терапии тяжелых форм акне и полноепонимание рисков, связанных с терапией изотретиноином, а также требований помониторингу.

Пациенты детского возраста

ПрепаратСотрет не следует использовать для терапии препубертатных акне. Применениепрепарата не рекомендуется у детей младше 12 лет, поскольку данные поэффективности и безопасности у данной группы пациентов отсутствуют.

Взрослые пациенты, подростки и пациенты пожилого возраста

Лечениеизотретиноином следует начинать с дозы 0,5 мг/кг в сутки. Терапевтическаяэффективность изотретиноина и некоторые его побочные действия зависят от дозы иварьируют у разных пациентов. Это диктует необходимость индивидуального подборадозы в ходе лечения. У большинства пациентов доза колеблется от 0,5 до1,0 мг/кг массы тела в сутки.

Частотадолгосрочной ремиссии и рецидивов тесно связаны с суточной дозой и общейкурсовой дозой, но не с длительностью терапии. Курсовая доза, превышающая120–150 мг/кг (на курс лечения) не обладает существенным дополнительнымпреимуществом.

Продолжительностьтерапии у конкретных пациентов меняется в зависимости от суточной дозы. Полнойремиссии акне обычно удается добиться за 16–24 недели лечения.

Убольшинства пациентов акне полностью исчезают после однократного курса лечения.При явном рецидиве показан повторный курс лечения изотретиноином в той жесуточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшение может продолжатьсявплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначатьне раньше окончания этого срока.

Нарушение функции почек

Упациентов с тяжелой почечной недостаточностью лечение изотретиноином следуетначинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сутки) и далее увеличивать до1 мг/кг/сутки или максимально переносимой (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с непереносимостью

Упациентов с тяжелой непереносимостью рекомендованной дозы лечение можнопродолжать в более низкой дозе с учетом последствий более продолжительнойтерапии и более высокого риска рецидива. Для достижения максимально возможнойэффективности у таких пациентов обычно лечение следует продолжать в максимальнопереносимой дозе.